技術領域

本發明涉及阿加曲班單一立體異構體-化合物Ⅱ的具有固定組成的多晶型物A和多晶型 物B及其在制備抗凝血和抗血栓藥物中的應用。本發明還涉及從阿加曲班中分離提純出化合 物Ⅱ的新方法，以及多晶型物A和多晶型物B的制備方法。

背景技術

阿加曲班是一種化學合成的小分子直接凝血酶抑制劑，具有比肝素更好的抗凝血和抗血 栓作用。阿加曲班在日本被批準治療外周血栓病和急性腦卒中，并被美國FDA批準用于肝 素誘導的血小板減少癥的預防和治療。

阿加曲班的化學名稱是：(2R，4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉基) 磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，其結構式是：

阿加曲班分子中具有4個手性中心，其中，精氨酸片段和哌啶甲酸片段上的手性中心具 有確定的構型，而在四氫喹啉基上的手性中心沒有確定的構型。

通常采用的合成阿加曲班的最后一步反應是：

在這一步反應中，化合物2中的甲基喹啉被還原成甲基四氫喹啉，并且由此產生了一個 手性中心。這樣得到的阿加曲班是一個非對應異構體的混合物。該混合物含有大約63％-67％ (R)-異構體I和大約33％-37％的(S)-異構體Ⅱ，目前在臨床上使用的阿加曲班就是異構體 I和異構體Ⅱ約為65∶35的混合物。

使用抗凝血藥物的主要副作用是嚴重出血，例如胃腸道和腹膜后出血，而嚴重的出血在 臨床上往往是致命的。因此，抗凝血藥物的使用劑量及其抗凝血作用需要嚴格地控制。現在 已經知道化合物Ⅱ的抗凝血作用是比化合物I的抗凝血作用高4倍多，因此，如果異構體I和 異構體Ⅱ的比例不能得到嚴格的控制，將大大增加產生副作用的幾率。

使用單一的阿加曲班異構體將克服異構體比例難以控制的問題，便于控制劑量減少嚴重 出血副作用的發生。

發明內容

本發明提供了阿加曲班單一立體異構體-化合物Ⅱ的具有固定組成的多晶型物A和多晶 型物B，并提供了多晶型物A和多晶型物B的制備方法。

本發明還提供了從阿加曲班中分離提純出化合物Ⅱ的新方法。

本發明還提供了多晶型物A和多晶型物B在制備抗凝血和抗血栓藥物中的應用。

中國專利申請20061012933.6披露了一種從阿加曲班中分離出化合物Ⅱ的方法，該方法 是將阿加曲班在醇與水的混合物中加了回流5-10小時溶解，然后冷卻析晶。該方法所使用的 溶劑和原料的比例是15-30∶1，而且為了得到純度大于98％的化合物Ⅱ，上述溶解和結晶的過 程需要重復很多次。因此，上述方法需要耗費大量的溶劑和能源。

現在已經發現一種方便的從阿加曲班中分離出化合物Ⅱ的方法。將阿加曲班在甲醇中溶 解，然后向該溶液中加入阿加曲班不溶或微溶的溶劑再放置結晶，得到富集了化合物Ⅱ的化 合物I和化合物Ⅱ的混合物，重復上述步驟，可以得到純度大于99％的化合物Ⅱ。 該方法具體步驟如下：

將阿加曲班或者化合物I和化合物Ⅱ的其他比例混合物溶解在甲醇中，所使用的甲醇的重量通 常在阿加曲班或者化合物I和化合物Ⅱ的混合物的重量的15倍以下，一股優選3～10倍。溶 解溫度在室溫和甲醇的沸點之間，通常在60度左右。

向步驟1)中得到的溶液加入適量不溶或微溶阿加曲班的溶劑，可以選用的溶劑包括水，C2-C4 的醇，C3-C5的酮，C2-C6的醚，C2-C6的酯，二氯甲烷，四氫呋喃和乙腈。優選的溶劑包括 水，乙醇，異丙醇，丙酮，乙酸乙酯和乙醚，最優選的溶劑是水和乙醇。溶劑加入的量一股 不超過甲醇的50％(體積比)，通常在甲醇的10％-30％(體積比)之間。加入溶劑后混合均勻， 放置析晶，過濾后可以得到富集的化合物I和化合物Ⅱ的化合物。

用HPLC測定混合液中化合物Ⅱ的含量，然后重復步驟1和2，直到化合物Ⅱ的含量達到 預期值為止。

一個優選的具體方法是：

1)將阿加曲班或者化合物I和化合物Ⅱ的其他比例混合物于60攝氏度左右溶解在約3-10倍 重量的甲醇中

2)向該溶液中加入三分之一到八分之一體積的水

3)放置結晶后收集晶體，測定化合物Ⅱ的含量，重復步驟1)，2)，直到化合物Ⅱ的含量大 于99％為止。

上述方法每個循環可以將化合物Ⅱ提高約15％，整體收率以阿加曲班計約為20％。