技術領域

本發明涉及的是一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法，它們可用于消炎解熱鎮痛，并可以顯著降低非甾體抗炎藥普遍具有的胃腸道副作用。

背景技術

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)用于關節炎等疾病治療已有百余年的歷史，目前已有上百種NSAIDs藥物上市，全世界每天約有3000萬人應用此類藥物有效緩解疼痛，但它們對胃腸道、肝、腎、血液和神經系統的不良反應及過敏反應也同樣困擾著這些患者。因此，NSAIDs發展的歷史，也就是不斷降低藥物副作用，改善依從性的歷史。

1971年，環氧合酶(COX)理論解釋了NSAIDs的作用機制。NSAIDs通過抑制COX，阻止花生四烯酸轉變為前列腺素，后者既是炎癥介質，又有生理功能。因此NSAIDs在抗炎鎮痛的同時可引起胃腸道反應。20年后，研究者發現，COX存在不同的異構體，從而提出了COX異構體理論。認為COX存在兩個異構體，一個是構建型的，稱COX-1，以維持生理平衡為主；另一個是誘導型的稱COX-2，主要參與炎癥性前列腺素合成。1999年，針對COX異構體理論研制的昔布類藥物(塞來昔布和羅非昔布)上市，被稱為“特異性COX-2抑制劑”。

根據上述理論，非甾體抗炎藥可大致分成三類，各類藥效差別不大，消炎、鎮痛或解熱作用均較強，主要差別在于副作用，副作用的不同是由作用機制的不同決定的。三類為：

A、非選擇性COX抑制劑：如阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬、萘普生、雙氯酚酸、炎痛喜康、保泰松等。

B、選擇性COX-2抑制劑：如萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利等，有一定COX-2抑制選擇性，但不高。

C、高選擇性COX-2抑制劑：如羅非昔布、塞來昔布、伐地昔布、依托昔布等。

其中A類的消化道副作用較大，長期服用可導致消化道潰瘍、出血甚至穿孔等嚴重副作用，從而限制了它們在臨床上的廣泛應用。B類消化道副作用小于A類，C類雖然胃腸道副反應最輕，但近年發現有心血管副作用，有發生血栓栓塞的危險，近年羅非昔布已撤出市場，塞來昔布等也已警告。

發明內容

本發明目的是針對非甾體抗炎藥普遍存在的胃腸道副作用等不足之處提供一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法，通過引入一氧化氮釋放基團，在體內釋放出一氧化氮，達到減少或消除其副作用的目的。

降低胃腸道副作用是開發新型非甾體抗炎藥的基本出發點，一氧化氮供體型非甾體抗體藥的研究是目前的一個熱點。由于一氧化氮和前列腺素在胃腸道的功能具有類似性和互補性，適量補充NO可以減少或消除非甾體抗炎藥引起的副作用。因此在非甾體抗炎藥中引入可釋放一氧化氮的結構，在體內釋放出NO，可有效降低胃腸道副作用，有的藥效可高于母體藥。

帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥及其制備方法是采取以下方案實現的：其特征在于它包括以下方面：非甾體抗炎藥通過連接基團與一氧化氮釋放基團連接，生成的帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥，經藥理試驗表明有較強的消炎鎮痛作用。

一種帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥，其結構為：

A-O_(x)-CO-O_(y)-B-ONO₂。

其中A為非甾體抗炎藥基，包括阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛、氯美昔布、立可非隆、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康、美洛昔康。

B為連接基，當x＝0時，y＝1，B為：

此時制備的帶一氧化氮供體的非甾體抗炎藥為：

當x＝1時，y＝0，B為-CHR-，此時制備的帶一氧化氮供體非甾體抗炎藥為：

上述R＝-H，-CH₃。

型化合物的合成方法為：

其中第一步反應中4-溴丁醇與硝酸銀的反應摩爾比為1∶1.2-1.5，反應溫度為25-35℃；第二步反應中丁二醇單硝酸酯與溴代酸的摩爾比為1∶1-1.2，反應溫度為25-35℃；第三步反應中與非甾體抗炎藥的反應摩爾比為1∶0.9-1，反應溫度為20-40℃。

型化合物的合成方法為：

其中第一步反應中間羥基芐溴與硝酸銀的反應摩爾比為1∶1.2-1.5，反應溫度為25-35℃；第二步反應中間硝氧甲基苯酚與溴代酸的摩爾比為1∶1-1.2，反應溫度為25-35℃；第三步反應中與非甾體抗炎藥的反應摩爾比為1∶0.9-1，反應溫度為20-40℃。

型化合物的合成方法為：