技術領域

本發明涉及醫用配制品，尤其涉及治療眼科疾病所用的眼局部外用制劑。“眼局部外用制劑”簡稱為“眼用制劑”。

背景技術

在當代眼科醫療中，對于因自身免疫引起的眼部中度到重度炎癥，如葡萄膜炎等亟需效果良好的免疫抑制劑。對于眼部疾病而言，局部用藥較之全身用藥具有諸多好處。結膜下和玻璃體內注射用藥可以在眼組織內達到有效的藥物濃度，但眼內注射給藥畢竟是一種創傷性的給藥方法，多次重復注射給藥會大大增加感染性眼內炎的發生率。眼科局部用藥的最佳方式是滴眼液。

野菊花是菊科植物野菊（Chrysanthemum?indicum?L.）的干燥頭狀花序，是一種傳統中藥材，其生藥煎服具有益肝明目的功效，以其配伍的中醫經驗方劑治療干眼有一定療效，可增加基礎淚液分泌。現代藥學研究表明，野菊花主要含有揮發油、黃酮類、萜類成分，其中以黃酮類成分含量最高，達3.62%～6.69%，其治療干眼病的作用與其含有多種黃酮類成分密切相關。野菊花還含有刺槐甙、蒙花、野菊花甙、木犀草素、金合歡素等成分。現代醫學研究表明，野菊花提取物具有較強的抗炎和免疫調節作用。上述背景提示，野菊花應用于眼部作免疫抑制的潛在價值。但因為野菊花有效成分在單純水溶液中溶解性和穩定性都差，至今尚未被應用于制備滴眼液作眼部外用。

發明內容

本發明要解決的技術問題是，克服野菊花有效成分在水中溶解性和穩定性差的缺點，制成有效滴眼劑；同時提高野菊花的眼內通透性，使其在眼組織內達到有效的藥物濃度，保證療效。

本發明所稱野菊花提取物是生藥野菊花的水提物，規格為10:1，性狀為精細棕黃色粉末，有市售品。本發明野菊花提取物在制備眼用制劑中的應用是以野菊花提取物為藥效原料，以白芨多糖膠作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，配以眼局部可以接受的藥劑學上所說的制劑輔料所制備成的緩釋型眼用制劑，用以治療及預防干眼、眼過敏性炎癥反應等眼部疾病。產品規格為每100重量份藥劑中野菊花的含量為0.01～1.0重量份，野菊花提取物與白芨多糖膠的用量按其重量比表示為：野菊花提取物∶白芨多糖膠=1∶0.5～5.0。

白芨作為一種傳統中藥材，有收斂、止血、清熱利濕、消腫生肌的功效。其提取物白芨多糖膠具有相同的藥性，將其與野菊花配伍制備眼用制劑可協同增強野菊花的抗菌消炎作用，并提高藥物在眼組織穿透性。

白芨多糖膠提取方法是，先用醇-水提取的方法提取白芨多糖，在進行水提取前，白芨原料采用80%乙醇流提取5h，藥渣回收乙醇后用廢水提取3次，提取液減壓濃縮后，進行醇沉回收多糖。粗白芨多糖純度一般低于80%，色澤略黃，且帶有藥味，作為食品添加劑或醫藥材料還需要進行精制。采用乙醇多次沉淀、乙醚和丙酮類有機溶劑洗滌等措施均能夠顯著提高其純度。乙醇沉淀結合溶劑洗滌可使白芨多糖膠純度達到90%～95%，使用層析技術、酶法精制或特殊化學處理手段還可以進一步提高白芨多糖膠的純度。

白芨多糖膠是一種優良的天然增稠劑。本發明用其作為粘膜粘附性聚合物釋藥系統，可以將水和活性分子野菊花包埋其中，形成穩定的水性凝膠狀滴眼液，解決野菊花有效成分在單純水溶液中溶解性和穩定性差的問題，同時提高野菊花的眼內通透性，增強其療效。另外，該系統可使治療水平的活性藥物在眼表滯留時間延長，顯著減少給藥次數，有助于增加患者的依從性和治療成功率。

作為優化，按本發明方法制備野菊花眼用制劑，所用藥效原料還包括丹參酮ⅡA。丹參酮ⅡA的用量按其與野菊花提取物的重量比表示為：野菊花提取物∶丹參酮ⅡA=1∶0.1～5.0。野菊花提取物、白芨多糖膠、丹參酮ⅡA三種藥效原料的用量比為：野菊花提取物∶白芨多糖膠∶丹參酮ⅡA=1∶0.5～5.0∶0.1～5.0。

丹參酮ⅡA可降低脂質過氧化物含量，穩定生物膜，并可提高超氧化歧化酶（SOD）活性，具有抗自由基作用。同時丹參酮ⅡA還具有活血祛瘀的功效。藥理研究發現丹參酮ⅡA可抑制結締組織增生，擴張角膜緣血管，增加角膜營養供應，促進角膜修復。在臨床驗證中，使用加入丹參酮ⅡA的野菊花眼用制劑，提高了治療干眼，特別是合并角膜潰瘍的中重度干眼的療效。

應用以上藥用原料和輔料制備的緩釋型野菊花眼用制劑包括緩釋型滴眼液、緩釋型眼用凝膠、緩釋型眼藥膏或藥劑學上所說的任何一種適于眼局部外用的劑型。

制備本發明緩釋型野菊花眼用制劑的輔料包括滲透壓調節劑、pH調節劑、抑菌劑、增稠劑、助溶劑。它們的品種選擇和用量分別敘述如下。