技術領域

本發明涉及納米顆粒的制備領域，特別是涉及一種兼具抗感染能力及CT造影功能的金銀核殼納米顆粒的室溫原位制備方法。?

背景技術

現代放射影像學成像技術的飛速發展，使得諸多傳統醫學難以根治疾病（如惡性腫瘤，動脈粥樣硬化）的早期診斷成為了可能，其中，計算機斷層掃描成像技術（Computed?Tomography，CT）由于其單次成像時間短（小于10s），空間分辨率高（最低0.5mm），相對于磁共振成像，在保證圖像精度的同時，可以有效減弱運動偽影對數據采集的影響。然而，由于人體組織及血液對X射線的耗散能力差別較小，病變部位與周圍正常的基質較低的區分度使得在CT圖像中難以有效辨識病灶邊界，從而影響術中對病灶位置及切除范圍的判斷。CT造影劑的使用有效解決了這一問題，通過注射具有對X射線具有較強衰減能力的有機碘水溶液，利用病變部位和周圍正常組織對造影劑吸收度的差別，來實現增強CT成像，然后，由于有機碘分子小分子化合物的本質，其血液循環時間短，快速的代謝不僅增大了腎臟毒性，同時削弱了有效機體顯影時間，針對這一問題，雖然可以通過脂質體包埋，或者修飾高分子鏈段等方式延長其血液循環時間，但是繁瑣的工藝以及較大的顆粒尺寸限制了其進一步臨床應用。金納米顆粒作為一種生物相容性良好的材料，由于同時兼具極高的X射線衰減能力以及成熟的表面修飾手段，其作為新型CT增強對比劑的應用受到研究者廣泛關注。?

Dongkyu?Kim等以檸檬酸鈉為還原劑，通過Frens法制備了平均粒徑為30nm的金納米顆粒，通過表面修飾末端巰基化的聚乙二醇分子，獲得了血液循環時間為4h的血池CT造影劑，以原發性肝癌小鼠作為動物模型，表明該金納米顆粒CT造影劑可以實現對病灶區域的有效區分（Dongkyu?Kim,?Sangjin?Park,?et?al.?J.?AM.?CHEM.?SOC.?2007,?129,?7661?7665）?

Wolfgang?Eck等同樣采用Frens法制備了28nm及38nm兩種粒徑的金納米顆粒，通過表面偶聯F19單克隆抗體，制備了淋巴靶向的CT造影劑，以大白鼠為動物模型，可見淋巴結經尾靜脈注射金納米顆粒對比劑后CT下顯著增強顯影（Wolfgang?Eck,?Anthony?I.?Nicholson,?et?al,?Nano?Lett.?2010,?10,?2318–2322）。史向陽等采用聚酰胺-胺（PAMAM）樹枝狀大分子為模板，以硼氫化鈉為還原劑，控制性合成了金納米顆粒包埋的高分子-無機物CT造影劑復合物，以荷瘤鼠為動物模型，采取瘤內注射和腹腔內注射兩種方式，確認了該造影劑的X射線衰減性能。（Chen?Peng,?Xiangyang?Shi,?et?al,?Biomaterials?33?(2012)?1107-1119）（專利申請號：201010543835.3）。

然而上述的研究都忽視了一個問題，注射是臨床上造影劑介入最常用的方式，難以避免會留下創口，統計發現，創口或者創傷位置病原體感染是抗生素耐受性細菌最重要的致病途徑，以甲氧西林耐受性金黃色葡萄球菌為例，感染患者往往對一線及部分二線抗生素表現較強耐受，常規治療方案通常對其無效，且預后較差，而同時兼具抗感染及X射線衰減能力的CT造影劑目前尚無相關報道。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種兼具抗感染能力及CT造影功能的多功能金銀核殼納米顆粒及制備方法，該方法制備過程簡單，在室溫下快速進行，制備的顆粒尺寸高度均一，可使金銀納米顆粒長時間均勻分散于水溶液當中，同時表面的銀納米殼層可以有效抑制病原體的增殖。?

為達到上述目的，本發明是通過下述技術方案加以實現的：金銀核殼結構納米顆粒，超細金納米顆粒，以銀納米殼層包裹的金金納米顆粒的銀核殼結構納米粒子，并以尾端巰基化修飾的聚乙二醇分子對銀核殼結構納米顆粒進行表面修飾。其中金納米核顆粒尺寸在3~20?nm之間，銀納米殼厚度在2~12?nm之間。?

所述X射線衰減能力較強的金銀核殼結構納米顆粒，是以經過堿液活化的四羥甲基氯化磷為還原劑，首先還原氯金酸制備超細金納米顆粒，再以該納米粒子做為晶核，還原硝酸銀溶液，制備銀納米殼層包裹的金銀核殼結構納米粒子，再通過尾端巰基化修飾的聚乙二醇分子對金銀核殼結構納米顆粒進行表面修飾，制備出具有長效血液循環時間同時兼具的抗感染能力的CT造影劑?

本發明一種兼具抗感染能力及CT造影功能的金銀核殼納米顆粒的制備方法，是室溫原位制備方法，它包括以下步驟：